Corrección de errores ortográficos genéticos utilizando Crispr de próxima generación

Sam Burns es amigo mío. Con su sabia sabiduría, me inspiró a mí y a muchos otros sobre cómo aprovechar la vida al máximo. Sufría de la rara enfermedad progeria, su cuerpo envejecía rápidamente y su valiente vida se vio truncada cuando murió de insuficiencia cardíaca a la edad de sólo 17 años.

Mi laboratorio descubrió la causa genética de la enfermedad de Sam hace 20 años: había un problema con una sola letra del ADN, una T que se suponía que era una C en un gen clave llamado lamina A. Se encontró el mismo error ortográfico en casi las 200 personas en todo el mundo. El mundo de la progeria.

La oportunidad de abordar esta enfermedad reparando directamente los errores ortográficos en los tejidos corporales relevantes habría sido ciencia ficción hace apenas unos años. Luego apareció Crispr, un elegante dispositivo enzimático que dirige tijeras de ADN a objetivos específicos del genoma. En diciembre de 2023, la FDA aprobó el primer tratamiento basado en Crispr para la anemia de células falciformes. Este enfoque requiere eliminar las células de la médula ósea del cuerpo, realizar cortes dañados en genes específicos que regulan la hemoglobina fetal, tratar al paciente con quimioterapia para hacer espacio en la médula ósea y luego reinyectar las células editadas. A pesar del costo extremadamente alto, los pacientes con anemia falciforme ahora están recibiendo alivio de la anemia y el dolor intenso de por vida.

Para la progeria y miles de otras enfermedades genéticas, el mismo enfoque no funciona por dos razones. En primer lugar, las ediciones necesarias para la mayoría de los errores ortográficos no suelen lograrse desactivando los cortes en el gen. Más bien, se necesitan correcciones. Para la progeria, la T que causa la enfermedad debe editarse nuevamente a C. Por analogía con un programa de procesamiento de textos, lo que se necesita no es «buscar y eliminar» (la primera generación de Crispr), sino «buscar y reemplazar» (la próxima generación de Crispr). En segundo lugar, es necesario corregir los errores ortográficos en las partes del cuerpo más afectadas por la enfermedad. Si bien se pueden extraer del cuerpo células de la médula ósea, del sistema inmunitario y de la piel para realizar terapia génica, este enfoque no funciona cuando el problema principal está en el sistema cardiovascular (como en la progeria) o en el cerebro (como en muchas enfermedades raras). enfermedad genética). En la jerga de los terapeutas genéticos, necesitamos selección in vivo.

La emocionante noticia para 2025 es que ambas barreras están empezando a desaparecer. La próxima generación de editores de genes basados ​​en Crispr, iniciada por David Liu del Broad Institute, puede corregir con precisión casi cualquier error ortográfico genético sin provocar cortes de tijera. En cuanto a los sistemas de administración, la familia de vectores de virus adenoasociados (AAV) ya brinda la capacidad de lograr la edición in vivo en el ojo, el hígado y el músculo, aunque la administración a otros tejidos está optimizada y la seguridad garantizada. Se están desarrollando vigorosamente sistemas de administración no virales, como las nanopartículas lipídicas, que pueden reemplazar a los vectores virales en unos pocos años.

Mi grupo de investigación, en colaboración con David Liu, la madre de Sam Berns, y Leslie Gordon de la Progeria Research Foundation, ha demostrado que una única inyección intravenosa de un editor de genes in vivo puede prolongar significativamente la vida útil de ratones genéticamente modificados. Mutaciones de la progeria humana. Nuestro equipo ahora está trabajando para avanzar esto en ensayos clínicos en humanos. Estamos muy entusiasmados con el potencial de los niños con progeria, pero este entusiasmo puede tener un impacto aún mayor. Esta estrategia, si tiene éxito, podría servir como modelo para unas 7.000 enfermedades genéticas para las cuales se conocen los errores ortográficos específicos que causan la enfermedad pero para las cuales no existe cura.

Hay muchas barreras, siendo el costo una de las principales debido a la falta de inversión privada en una enfermedad que sólo afecta a unos pocos cientos de personas. Sin embargo, con el apoyo del gobierno y la financiación filantrópica, el éxito en algunas enfermedades raras puede mejorar la eficiencia y la economía, ayudando a otras aplicaciones en el futuro. Es la mejor esperanza para decenas de millones de niños y adultos que esperan una cura. La comunidad de enfermedades raras debe continuar con el buen trabajo. Eso es lo que quiere Sam Burns.